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Enormer technologischer Aufwand, Know-how und Kooperationsbereitschaft sind die Ingredienzien für den Erfolg, den WissenschafterInnen des Grazer Instituts für Genomik und Bioinformatik gemeinsam mit französischen MedizinerInnen errungen haben: Im Rahmen des GEN-AU Projektes Bioinformatik-Integrationsnetzwerk erbrachten sie den Nachweis für den Einfluss des Immunsystems auf die Tumorentwicklung bei DickdarmkrebspatientInnen.

 

 

Wer im fünften Stock des Gebäudes in der Petersgasse von seinem Computer auf- und durch die großen Fenster über Graz blickt, wird nach einiger Zeit unweigerlich am LKH-Komplex in einiger Entfernung hängen bleiben. Auch inhaltlich konzentrieren sich die WissenschafterInnen in ihrer Forschung auf konkrete medizinische Fragestellungen. Wie kommt es, dass sich gesunde Zellen in so genannte bösartige verwandeln, lautete beispielsweise die einfache Frage am Beginn eines schließlich hoch komplexen Forschungsprojekts, in dem

französische WissenschafterInnen nach zweckdienlichen Hinweisen für die Therapie von DickdarmkrebspatientInnen suchten. Ausgehend vom vermuteten Zusammenhang zwischen Immunsystem und Krebsentstehung präzisierten sie die Fragestellung: Werden Krebszellen vom Immunsystem als fremde Zellen erkannt oder unterstützt das Immunsystem gar die malignen Strukturen? Das Interesse der ForscherInnen des Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (INSERM) galt vor allem der frühen Tumorausbreitung beim Krankheitsverlauf des kolorektalen Karzinoms, mittlerweile zweihäufigste Tumorerkrankung in Mitteleuropa.

Achse Paris-Graz

 

Über einen Zeitraum von 15 Jahren wurden in Spitälern des Großraums von Paris klinische Daten von rund 1000 PatientInnen gesammelt. Von 400 PatientInnen hatte man auch pathologische Proben, von einer kleineren Gruppe zusätzliche Gewebsproben entnommen, die hinsichtlich der lokalen Immunreaktion mit Hilfe neuer Technologien untersucht wurden: mittels Durchflusszytometrie, Echtzeit- PCR-Test mit Low-Density-Array und Gewebe-Mircoarrays. Letzteres etwa ein High-Tech-Verfahren, bei dem hunderte Gewebsproben in hauchdünnen Schichten mit speziellen Robotern auf Glasplättchen aufgebracht und mit Hilfe eines Software- Tools gleichzeitig und somit zeitsparend erfasst werden können. Am Ende dieser aufwendigen Projektphase stand eine enorme Datenmenge zur Verfügung, aus der analog zur sprichwörtlichen Heuhaufennadel biologische Marker herausgefiltert werden sollten. Eine diffizile Aufgabe also, mit der sich die Pariser ImmunologInnen im Jahre 2001 an die Arbeitsgruppe um Zlatko Trajanoski, wandten. Nicht zufällig, wie der Leiter des Grazer Christian-Doppler-Labors und Instituts für Genomik und Bioinformatik der TU Graz erzählt, sondern Folge früherer erfolgreicher Zusammenarbeit der beteiligten WissenschafterInnen am National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, in den USA.

 

Sensationeller Fund

 

Neben Trajanoski stellten sich auch eine Statistikerin sowie zwei Datenbankund Software-Entwickler der Herausforderung, eine Datenbank zu entwerfen, mittels derer man in der Lage sein würde, sowohl Laborparameter, als auch klinische und chirurgische Parameter zu systematisieren und zu analysieren. Als dies fürs Erste gelungen war, sollten noch unzählige Male Zwischenergebnisse vom Server in der Grazer TU via Internet und Browser in die Pariser Labors transferiert und mit den Ergebnissen neuer Laborbefunde beantwortet werden. Vier Jahre dauerte es, bis die Kooperation im Rahmen des GEN-AU

Projektes Bioinformatik-Integrationsnetzwerk schließlich den Nachweis für die Existenz bestimmter Immunzellen erbrachte, die den Krankheitsverlauf entscheidend beeinflussen. So berichtet das renommierte The New England Journal of Medicine (N Engl J Med 353;25, 2654 – 2666. www.nejm.org) über so genannte Effektor-Gedächntis-T-Zellen, die eine frühe Tumorausbreitung über Nervenbahnen und Lymphsystem verhindern und dafür verantwortlich sind, dass PatientInnen länger überleben.

 

Die Entdeckung der diagnostischen Marker, hat, wie Zlatko Trajanoski erklärt, konkrete Konsequenzen für die Therapie: „Durch die Klassifikation gibt es nunmehr ein wichtiges Argument für oder gegen den Einsatz von Chemotherapie, die in jedem Fall schwerwiegende Belastungen für den Organismus der KrebspatientInnen mit sich bringt, weil sie das Immunsystem lahm legt.“ Die neue Entscheidungshilfe verspricht bei der Behandlung von kolorektalem Karzinom darüber hinaus einen greifbaren Vorteil, da sich in der Vergangenheit gezeigt hat, dass der Effekt adjuvanter Therapien in unterschiedlichen Stadien der Tumorausbreitung unterschiedlich ausfällt, will heißen, dass Chemotherapie die Heilungschancen im einem Tumorstadium nachweislich steigert, im anderen Fall nicht. Während die Behandlungsstrategien sich bislang auf Erfahrungswerte stützten, stehen nun konkrete Daten zur Verfügung.

 

Nutzen für Gesundheitsökonomie

 

Den wirtschaftlichen Nutzen zu quantifizieren, überlässt der Bioinformatiker Trajanoski Wirtschaftsexperten. Langfristig haben die Optimierung der therapeutischen Anwendung und die damit zu erwartende Therapieverkürzung und Kostenverringerung zweifellos errechenbare Folgen für Volksgesundheit und Gesundheitsökonomie. Konkreten Nutzen verspricht zum andern die Entwicklung einer Testmethode, mit der sich die entdeckten Marker bei PatientInnen feststellen lassen.

 

Als gewinnbringend für das Institut selbst kann das Interesse der High-Tech- Schmiede Siemens Corporate Research, Princeton/NJ, USA bewertet werden. In Kooperation mit den Bioinformatikern soll die Anwendung der erarbeiteten Daten bei neuen Technologien erprobt

werden, von der sich das Unternehmen zusätzliche Features erwartet: So könnten etwa die bildgebenden Geräte (CT, MR) entsprechend dem jeweiligen medizinischen Bedarf angepasst werden.

 

Das positive internationale Echo freut die Grazer WissenschafterInnen, gedanklich befinden sie sich bereits einen Schritt weiter und erarbeiten im Rahmen des GEN-AU Projekts, dessen Finanzierung bis 2008 verlängert wurde, nun weitere Spezifizierungen, die eine auf

die PatientInnen abgestimmte Therapie versprechen. Auf dem Gebiet der Grundlagenforschung sucht man indessen nach Möglichkeiten, die relevanten Zellen, die der Tumorausbreitung entgegenwirken, zu vermehren. „Wir kennen entsprechende Methoden, bei denen diese Zellen isoliert, vervielfältigt und anschließend den PatientInnen

eingepflanzt werden.“ Parallel dazu analysiert man das Verhalten genetischer Netzwerke bzw. die Interaktion der verschiedenen Gene untereinander.

 

Analogieschluss?

 

Angesichts dieser rasanten Entwicklung stellt sich die Frage, ob die Ergebnisse der Untersuchung auch Rückschlüsse auf andere Krebserkrankungen zulassen. „Es gibt Hypothesen“, zeigt sich Trajanoski vorsichtig, „die aber erst durch Untersuchungen verifiziert

werden müssen.“ Als konkretes Beispiel, ähnliche Verfahren bei anderen Karzinomerkrankungen anzuwenden, führt er ein Pariser Projekt an, das zurzeit Proben von

LungenkrebspatientInnen sammelt. Die Publikation des erfolgreichen Projekts ließe aber durchaus den Schluss zu, dass die Idee von weiteren Institutionen der Krebsforschung aufgegriffen wird, zeigt sich der Bioinformatiker optimistisch. Dabei sieht er auch Verwendung für das Grazer Know-how: „Die Struktur unserer Datenbank lässt sich relativ einfach modifizieren und an die unterschiedlichen Anforderungen, etwa spezifischen Parameter anderer Krebsarten adaptieren.

Die Grundstruktur ist immer die gleiche: Es geht um die Integration von klinischen und molekularbiologischen Daten.“

 

Treibende Kraft

 

Im Fokus der Betrachtung steht dabei stets die Entwicklung von spezialisierten Zellen, von Krebs- und seit längerem auch die Entwicklung von Fettzellen. „Das vergangene Jahr war das erste Jahr in der Menschheitsgeschichte“, gibt Zlatko Trajanoski zu bedenken, „in dem es mehr übergewichtige, nämlich eine Milliarde, als untergewichtige Menschen gab.“ Ein oberflächlicher Blick auf die bekanntesten Folgen wie Herz-Kreislauferkrankungen,

Diabetes, etc. beweist auch in diesem Fall die Relevanz des Forschungsgegenstands. Wie bei der Untersuchung der Krebszellen werden mit neuesten Technologien der Datenverarbeitung Gene und deren Interaktionen untersucht, kooperieren BioinformatikerInnen mit BiowissenschafterInnen. Aufgrund der Ergebnisse von Zellkulturen und Modellsystemen im Labor werden Hypothesen generiert, die wiederum durch Experimente verifiziert werden und nach einem technologisch aufwendigen Pingpong schließlich den Erkenntnisgewinn gewährleisten sollen. „Der gesamtgesellschaftliche Impact unserer Projekte ist hoch“, meint Trajanoski. Für ihn persönlich liege gerade darin die treibende Kraft, sich so grundsätzlichen, im Alltag relevanten Themen, wie eben der Lebensqualität von Kranken, den Folgen falscher Ernährung oder ähnlichem mit Mitteln der Hochtechnologie zu nähern und konkrete Problemlösungen anzubieten. „Dies ist wohl auch der Grund, weshalb unsere Projekte die notwendigen Fördermittel, meist vom Bundesministerium bzw. vom FWF, erhalten“, schließt er.

 

Datenanalyse und Datenmanagement. Zellforschung und Daten-Highway. Die Begriffe passen zueinander und beschreiben in Kurzform das Spektrum der rund 30 Forscherinnen und Forscher am Institut für Genomik und Bioinformatik, die sich mit ihren Arbeiten zu medizinischen Problemen in kürzester Zeit eine Spitzenposition in einem noch jungen Forschungszweig erobert haben. Die in diesem Zusammenhang unverzichtbare Kooperation mit internationalen WissenschafterInnen hat in der letzten Zeit durch das an der TU Graz eingerichtete „Center for Biomedical Engineering“ einen wichtigen Impuls erhalten.